在近日進(jìn)行的第二屆博鰲國際藥械真實世界研究大會上，中藥如何開展真實世界研究、真實世界研究經(jīng)驗如何助力中藥新藥研發(fā)和推動中藥注冊審評進(jìn)步成為探討的重要話題之一。

早在2019年10月，《中共中央國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》發(fā)布，首次提出了要“構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗相結(jié)合的中藥注冊審評證據(jù)體系”。2020年12月25日發(fā)布的《國家藥監(jiān)局關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實施意見》中再次強(qiáng)調(diào)，“按照中藥特點、研發(fā)規(guī)律和實際，構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗相結(jié)合的審評證據(jù)體系”。

在會議上，中藥產(chǎn)品在研發(fā)、注冊審評過程中如何更好利用人用經(jīng)驗，人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)如何設(shè)計、收集和有效科學(xué)利用等問題等到充分探討。

中藥研發(fā)、注冊審評應(yīng)注重人用經(jīng)驗探索

“真實世界研究可以在多個重點領(lǐng)域進(jìn)行探索，例如兒童藥、罕見病用藥以及中藥領(lǐng)域。以中藥為例，將真實世界研究跟隨機(jī)對照研究相結(jié)合，探索出一套適宜于中藥的評價體系和方法，以支持監(jiān)管決策?！痹?0月31日至11月1日舉辦的第二屆博鰲國際藥械真實世界研究大會上，中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心副主任楊志敏表示。

在31日下午的真實世界數(shù)據(jù)研究與中醫(yī)藥監(jiān)管分論壇上，中藥審評審批改革變化、如何開展真實世界研究、應(yīng)用前景及挑戰(zhàn)等話題得到了更詳細(xì)的探討。

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心中藥民族藥臨床部主審審評員周貝談到，目前的中藥審評中，面臨“中藥質(zhì)量控制唯成分論、中藥療效評價以西律中、構(gòu)建符合中醫(yī)藥特點的療效評價體系”等諸多課題。

周貝講解“三結(jié)合”評審體系

而按照中藥特點、研發(fā)規(guī)律和實際，加快構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床經(jīng)驗相結(jié)合的中藥注冊審評證據(jù)體系；加強(qiáng)對人用經(jīng)驗的規(guī)范收集整理；積極探索建立中藥真實世界研究證據(jù)體系等，均屬于改革完善中藥注冊管理，健全符合中藥特點的審評審批體系的重要舉措。

周貝分享到，化學(xué)藥物研發(fā)簡單來說是一種從實驗室到臨床、從動物到人體的研究過程。而反觀中藥自身特點，它是在漫長的診療實踐過程當(dāng)中不斷抽提、修正、完善和發(fā)展。因此中藥具有非常豐富的人用經(jīng)驗，因此中藥新藥研發(fā)也應(yīng)當(dāng)尊重這一規(guī)律。在構(gòu)建符合中藥特點的審評標(biāo)準(zhǔn)體系過程中，監(jiān)管創(chuàng)造性地提出要建立中醫(yī)理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗相結(jié)合的注冊審評體系。

“在大量臨床實踐中，中藥會得到一個相對固定的處方。通過固定處方、制劑，選擇特征相對固定人群，采用固定劑量和固定療程再積累更多臨床獲益數(shù)據(jù)，同時基于科學(xué)方法對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析挖掘，相當(dāng)于探索出了一個中藥復(fù)方制劑在臨床實踐中的療效特點和臨床獲益過程。在這個臨床診療實踐中，確定了它的藥學(xué)制備工藝，加上對人用經(jīng)驗的科學(xué)利用，同時進(jìn)行以注冊為目的的確證性臨床試驗，就構(gòu)成了中藥產(chǎn)品的證據(jù)鏈，回答了藥物上市所需要回答的關(guān)鍵問題。”周貝表示。

她還談到，一個來源于人用經(jīng)驗的制劑或中藥方，以“三結(jié)合”的方式確定更加符合中藥臨床實踐特點的研發(fā)路徑，會大大降低研發(fā)成本，提高研發(fā)效率。

但周貝同時強(qiáng)調(diào)，無論是常規(guī)研發(fā)路徑還是“三結(jié)合”研發(fā)路徑，確證性臨床研究都不能豁免。同時無論是化藥、生物藥還是中藥，始終都應(yīng)該以臨床價值為導(dǎo)向研發(fā)具有臨床價值的藥物。

2022年4月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了基于人用經(jīng)驗的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)指導(dǎo)原則。這個指導(dǎo)原則中，首先明確了用于中藥研發(fā)的人用經(jīng)驗概念，并對不同注冊分類以及人用經(jīng)驗研究的不同程度給出七條研發(fā)策略。

中藥人用經(jīng)驗利用還需落實更多技術(shù)細(xì)節(jié)

雖然政策和監(jiān)管在中藥基于人用經(jīng)驗研究的方面進(jìn)行了一系列實踐和指導(dǎo)，但在“三結(jié)合”標(biāo)準(zhǔn)踐行過程中，也出現(xiàn)了一些現(xiàn)實問題。

例如，臨床診療專家在診療實踐之外，沒有過多精力關(guān)注或針對一個制劑針對性地設(shè)計和收集人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)，導(dǎo)致大量數(shù)據(jù)目前還不能夠被用到藥物研發(fā)中。而在執(zhí)行層面，雖然目前已經(jīng)有較多政策法規(guī)出臺，但單一靠藥審中心的專家進(jìn)行培訓(xùn)和宣講還遠(yuǎn)不能滿足業(yè)界需求。因此，如何進(jìn)一步完善政策指導(dǎo)和技術(shù)細(xì)節(jié)還需要一定時間。

中國中醫(yī)科學(xué)院臨床藥理研究所副所長高蕊也提到，在“三結(jié)合”體系出臺后，中醫(yī)藥人用經(jīng)驗受到了極大關(guān)注。但高蕊同樣認(rèn)為，雖然有較多指導(dǎo)原則落地，但有太多技術(shù)細(xì)節(jié)還需要探索和落地。

高蕊提到一點，即指導(dǎo)原則明確指出，如II期臨床試驗的數(shù)據(jù)可以從人用經(jīng)驗中獲得，將大大節(jié)省后期臨床試驗的時間、提升效率，為后期臨床提供較好支撐。而后續(xù)臨床試驗也要基于前期獲得的人用經(jīng)驗整理。

她分享到，此前基于行業(yè)重大問題曾發(fā)起過關(guān)于中醫(yī)藥產(chǎn)品的真實世界研究，在過程中就發(fā)現(xiàn)仍有許多細(xì)節(jié)問題需要完善。如從原數(shù)據(jù)到中間抽取、中間庫建立、分析庫建立再到導(dǎo)出數(shù)據(jù)驗證等一系列工作都需要團(tuán)隊和專業(yè)人員支持。如何進(jìn)行管理文件留檔、依據(jù)的真實世界研究的核查標(biāo)準(zhǔn)等都需要進(jìn)一步厘清。

北京中醫(yī)藥大學(xué)國際循證中醫(yī)藥研究院執(zhí)行院長劉建平在會上談到了中成藥二次研發(fā)和上市后的評價方法和案例。

他表示，中藥特色顯著，因此更要到臨床一線去了解復(fù)方中藥制劑用在什么病人身上、有什么特點，跟現(xiàn)有西醫(yī)常規(guī)治療相比有什么優(yōu)勢和特色?！皼]有一個方或者藥物能夠通治所有疾病，所以一定要明確這個品種實際能夠解決什么樣的臨床問題，到底在臨床中填補(bǔ)了什么樣的空白或還有什么不能滿足的空白”。

“中藥的相關(guān)臨床問題特別多，比如復(fù)方、中成藥、提取制劑，還有一些外用藥和非藥物療法，實際上可以提出很多問題。但如何將這些問題結(jié)構(gòu)化，然后進(jìn)行精準(zhǔn)的臨床定位，這需要方法學(xué)家、臨床學(xué)家、西醫(yī)、中醫(yī)和患者共同決定”，劉建平認(rèn)為。

倫敦國王學(xué)院整合中醫(yī)藥中心主任徐啟河最后強(qiáng)調(diào)，真實世界的研究非常重要，但其始終不能取代隨機(jī)對照試驗。后者向真實世界研究不斷借鑒后，使得現(xiàn)有的隨機(jī)對照試驗設(shè)計更務(wù)實、包容、精準(zhǔn)和創(chuàng)新。